2021-12-08
心臟節律管理（CRM）是臨床和資本市場的大熱點，上市企業的“必爭之地”。美敦力、雅培重壓心臟節律業務，打造心血管板塊的“重頭戲”，而國內微創醫療收購LivaNova的心臟節律管理業務。
心臟節律管理指診斷、治療和管理心律失常及心力衰竭，主要設備有起搏器、除顫器和心臟再同步治療裝置。心臟節律管理集心臟電生理、生物工程學、材料學、電子工程學等前沿學科于一體，門檻極高。我國CRM市場長期處于進口壟斷的狀態，國產品牌有待突破。
從心律管理領域的技術制高點ICD（植入型心律轉復除顫器）入手，蘇州無雙醫療設備有限公司（以下簡稱無雙醫療）搭建了CRM全產品線，ICD、ICM（植入式心電記錄儀）、雙腔起搏器均具有自主知識產權。自2017年成立以來，公司成功填補國產ICD空白，在研ICD產品已取得濟南檢驗所的生物檢測報告。
國產替代正盛的CRM市場，無雙醫療是如何跑出一條路，產品布局邏輯是怎樣的？在AED（自動體外除顫器）廣受關注的同時，ICD市場會如何發展？為此，動脈網對無雙醫療聯合創始人平利川進行了專訪，共同探討大企業壟斷格局下中小CRM企業的國產創新之道。
創——高門檻CRM市場國產替代潛力大，ICD是“重頭戲”
動脈網：無雙醫療最初怎么會想到進入心律管理市場？在國內CRM市場處于進口壟斷的情況下，大企業可通過并購快速進入市場，那國內小企業的突破口在哪里？
平利川：心律失常是一種很常見的心血管疾病。全世界因心律失常而導致心源性猝死的案例占了所有心血管疾病相關患者的一半死亡原因，以及全球死亡原因的15％。我國每年心源性猝死的發病人數高達54.4萬人，大約每一分鐘就會有一個人因心源性猝死而倒下，但救治成功率遠不足1％。
以起搏器和ICD為代表的CRM產品是三類有源植入器械領域的鼻祖，歷史悠久且臨床證據充分。這是一個龐大的市場，據GlobalData分析，2018年全球心臟節律管理市場規模預計可達到約143億美元，美敦力、雅培都在持續加強其CRM業務。
在美國，關注心動過緩的各類心臟起搏器的植入量長期穩定在20萬臺/年，關注心動過速的各類心臟除顫器的植入量也基本穩定在20萬臺/年。
而在我國，CRM市場的發展遠遠不足。2017年，我和公司的聯合創始人洪峰博士創辦無雙醫療。彼時，國內心臟起搏器的年植入量是美國的40％，國產品牌市場占有率僅2％；心臟除顫器的年植入量只有美國的5％，并且沒有國產除顫器。
從國產替代的角度來看，CRM無疑是一個非常有吸引力的方向。我國CRM市場長期被進口產品壟斷，ICD更是處于國產空白。在國內外心源性猝死預防指南或專家共識中，ICD都被推薦為“唯一有效”的手段。即使到今天，我們也沒有看到任何器械或者藥有可能進入指南或專家共識的I類推薦。
在綜合考慮臨床證據、市場潛力、國內外參與者的基礎上，我們選擇以ICD切入CRM市場。ICD產品本身兼具除顫和起搏的功能，是CRM領域的技術制高點，我們希望通過自主研發的ICD產品把心律管理技術平臺攻克下來。
在2017年5月11日，我和洪峰正式立項做ICD，當時團隊中僅有我們兩名全職人員。
在發展過程中，我們遇見了太多挑戰和質疑。最初融資時，讓我非常意外的是，我當時誰也不認識，但很多投資人都愿意見我。但有一次，一位投資人說，之所以叫我來僅是出于好奇，想看誰會做ICD這么難的東西，并沒有要投資的想法。
當時大家給我的普遍反饋是，你連起搏器都沒做過，怎么可能把ICD做出來？而且大企業通過收購國外成熟公司或與跨國巨頭合作，是可以很快拿出產品的，無雙醫療這樣一個小企業即使做出產品，怎么和大企業競爭？
在發展過程中，無雙醫療堅信兩個觀點：第一，創業公司的方向就是錨定一個點，耐心精進，自己做出來的東西才不容易被卡脖子；第二，我見證了幾個三類有源器械國產化與打市場的過程，借助資本的力量小企業可集中發力，在巨頭面前仍有優勢。
研——從難度最高的ICD入手，五次迭代“有跡可循”
動脈網：ICD是CRM領域技術難度最高的產品，您認為ICD的研發難點在哪里？無雙醫療的ICD設備經歷了多次迭代，在研發過程中有什么重要的時間節點？
平利川：從2007年起到2017年初，我和洪峰都是從事人工耳蝸的研發與國產化，也接觸了一些神經刺激器產品的研發。在美國，神經刺激器領域的硬件平臺，包括電極導線都已經非常標準且常見，企業發展的重點在于神經科學家和臨床人員對疾病的鉆研，但我們并沒有看見現成的起搏器或除顫器的硬件平臺。
當時對我們來說，既沒有現成的技術可以借鑒，也沒有心臟領域的知識積累，做ICD相當于從零開始。
ICD產品是由很多難度較高的單項技術組成的復雜系統，從高效率的高壓充放電模塊、導線的藥物緩釋系統到程控的UI設計，都需要不斷鉆研、改進。接下來，我按時間順序分享一下無雙醫療開發ICD產品的過程，在這之中我們可以看到ICD研發的幾道坎。
創業初期，當務之急是解決高壓充放電的問題。2017年12月，我們做出了第一個高壓模塊，大概有一個手掌大，和AED的電路非常相似。
我們采購植入式心臟電極導線，配合我們自己的電路，在上海做了第一次大型犬的動物實驗。醫生將導線通過靜脈植入比格犬心腔后，連接了我們的電路，成功消除了比格犬的室顫。
這里說個后話，在后續的4年中，我們共經歷了5次高壓模塊關鍵裸芯（DIE）停產或是供應商鑒于和巨頭的關系無法供貨，但我們一直都在改進這個模塊。現在，無雙的高壓模塊從巴掌大變成了僅有大拇指蓋的大小，幾乎所有的關鍵器件都實現了替換，核心控制都是我們自己寫的時序控制，真正掌握了研發和生產的自主權。
之后，我們的第二代原型完全是在車庫里用一些簡易設備，像車床、小型沖壓機、小型注塑機手工做出來的，希望驗證一個簡單的“全套植入系統”。
2018年8月份，在做第二次動物實驗時，我們不僅實現了400MHz的無線通訊，在自己的軟件界面上可以看到ICD設備傳送回來的心電信號，而且我們在實驗中，分別使用了車庫里做出的簡易的電極導線和采購的電極導線，分兩次對實驗狗進行誘顫除顫，都取得了成功。
2019年9月，我們做出了第三版ICD原型機，它在電路架構、外殼、工藝上都開始真正像一款ICD產品了。這一年我們的研發重點放在起搏功能上。
第三次動物實驗中，我們完成了多種方式的誘顫，測試了我們那一年重點攻關的VVI（心室起搏、心室感知、按需起搏）功能和一些高階功能，例如小電流測試除顫阻抗等，嘗試完成了一次除顫閾值的測量（DFT測試）以及多次抗體外除顫的測試。
正因為前三年“無知者無畏”的探索，無雙醫療的ICD設計與國外公司在技術路徑幾乎沒有重合的地方，尤其是高壓充放電、起搏以及感知系統。大公司的核心設計大部分是多年前形成的，并且已經封裝到專用芯片中；而我們的系統設計是基于當前的半導體技術，最大限度使用成熟的商用芯片來實現我們的系統。
在ICD感知識別算法方面，我們使用了很多已經過期專利的方法，既保證了這些方法已經臨床使用多年，也不涉及侵權。我們采用心臟模擬器、數據庫等多種方式來測試這些算法組合，最終擇優，以達到最好的效果。
2020年初，新冠疫情來臨，我們在美國和國內的一些工作無法正常進行。本來預期2020年2月要完成蘇州潔凈廠區的驗證，但受供應商影響，直到2020年9月底，才完成設備進場和驗證。美國研發中心受影響更大，整一年無法進辦公室工作，對外的合作和供應鏈也非常受影響。
但在此期間，我們還是開發出第四版的ICD樣機，這款產品完全由我們自己在蘇州生產，當時計劃要向臨床邁進。
但是，在我們和一些專家討論后，大家認為現有ICD還有一些可提升的地方。其一，這一版本的ICD外形對瘦的病人而言，皮下突出會比較明顯，ICD外形最好更圓弧圓潤；其二，2020年7月FDA首次批準一款藍牙連接ICD產品，我們的ICD產品最好配備藍牙功能，而不是我們之前使用的400MHz通訊；其三是ICD產品的MRI兼容設計，臨床特別依賴MRI檢查。
公司董事會決定，我們等一年，要把更優質的新一代產品推向臨床。
最終，我們形成了2021版的ICD。這款產品采用流線型設計，MRI兼容(還需驗證)且配備藍牙功能。這一年，我們聘請了幾位退休的CRM網絡安全專家，為無雙構建了先進的網絡安全系統，從特殊的藍牙喚醒方式、交換密鑰、加密等各個方面都與國際最先進的理念一致。
而且，2021年初我們和美國一家專注于醫療器械知識產權的律所合作，審查了ICD的設計（包括外觀），在充分調研其它公司專利的基礎上，可以開具產品不侵權的書面文件。
無雙的產品研發路徑與突破都是一步一個腳印，有跡可循的。在產品研發、驗證、工藝、生產的各個方面，無雙醫療都完全掌握自主知識產權，且實現了一定的領先。公司也從最初的2人，發展到如今的中美兩個團隊100人，構建了較高的人才壁壘。
后續，公司將在專業CRM團隊的加持下，基于ICD平臺技術持續進行產品開發與迭代，并實現高標準的產業化。
望——前五年風雨兼程，后五年開花結果
動脈網：近年來，我國大談國產替代，在高精尖的ICD市場，臨床和資本會為國產ICD設備買單嗎？心臟性猝死1.5級預防（在國際公認的一級預防適應證基礎上，加入非持續性室速、頻發室早、射血分數較低、暈厥或先兆暈厥四大高風險因子）的提出，進一步定位了ICD植入群體，對ICD產品的推廣和應用有什么幫助？
平利川：首先我們要明確為什么談國產替代。醫生、患者、醫保的最底層需求，是在安全有效的前提下做到便宜。如果國產化的醫療器械能夠給他們帶來實惠，并滿足患者需求，那他們肯定是愿意用的。其次，波士頓科學、美敦力等跨國巨頭已在中國鋪墊多年，學會和企業也在基層普及ICD技術和心律管理知識，培養了一批掌握ICD技術的醫生。
在中國醫療資源不均的情況下，高端醫療設備與技術集中于一線城市，能做起搏器和除顫器植入手術的基層醫院較少。隨著醫療資源下沉，在高端醫療器械國產化的過程中，市場的重心往往不在中心醫院，心律管理的未來可能會在二三線城市的中小醫院。這也是我們的機會，擴展增量市場，星星之火可以燎原。
國際公認的一級預防是針對未發生過心臟驟停的高危人群。二級預防是針對已發生過心臟驟停的幸存者，他們經歷過死亡，植入ICD的意愿非常強烈。一些專家認為歐美指南中關于ICD設備的適應癥太寬泛了，可能存在一定程度的濫用。
我國1.5級預防的初衷就是想把最危險的病人挑出來，讓他們盡早植入ICD。在我國，符合一級預防或1.5級預防的人群要遠遠多于二級預防。
在2021年發布的《植入型心律轉復除顫器臨床應用中國專家共識》中，我們可以提取出三個重點：
1、聚焦Ⅰ類適應證，我們的使命。
2、ICD 1.5級預防，中國的，世界的。
3、單腔具備完善ICD功能。
無雙醫療的ICD，就是為1.5級預防而生。我國心源性猝死高風險的病人群體足夠大，隨著臨床指南的明確和DRG的實施，我們對ICD產品的推廣非常有信心。
動脈網：在整個除顫領域，AED無疑是最受關注的，WCD（可穿戴式心臟復律除顫器）發展勢頭也正盛。我知道無雙醫療也在開發WCD，那您對于WCD市場的看法是怎樣的呢？
平利川：近年來，AED設備實現了非常迅速的發展，地方政策鼓勵，國產品牌獲批。從美國的經驗來看，AED的發展會帶動ICD的發展，提高公眾對于心源性猝死和除顫的認知。AED解決的是公共安全，而ICD是“裝在身體里的救護車”，針對個體健康。
按最新的《AHA/ACC/HRS室性心律失常處理與預防心臟猝死指南》，針對由于感染等原因需要移除ICD裝置的病人，指南對WCD做IIa推薦的；對其他SCD風險高但不適宜植入ICD的患者，如等待心臟移植、既往40天內發生心肌梗死、新診斷的非缺血性心肌病、LVEF≤35％、既往90天內血運重建、心肌炎、繼發性心肌病、全身感染等，屬于指南IIb推薦。
目前，國內還沒有實現商業化臨床應用的WCD產品。
在我看來，WCD最具挑戰的應該是臨床路徑。對于一個有心源性猝死風險的病人，無論他使用的是ICD或WCD設備，他都將生死相托，這個過程的臨床驗證是非常嚴肅的。
目前世界上唯一商業化的WCD設備是FDA在2001年批準的。查詢FDA的官網，可以看到，第一款WCD在2001年7月完成了16個中心的289例非隨機臨床。今年8月份，FDA批準了Kestra公司的ASSURE WCD系統，采信了130+13例的兩組臨床結果，但獲批后Kestra公司還需要在24個月內補充5000多例入組病人。
這樣一個近期的、現成的臨床路徑，對我們開發WCD設備會非常有指導意義。同時，WCD的FDA臨床經驗以及獲FDA批準的S-ICD（全皮下ICD）臨床設計，會為我們ICD的臨床提供非常重要的啟發。
目前無雙在研的有3款WCD產品，分別是貼片式、襯衣式和背心式，可適用于不同的場景。在WCD的研發上，在電池、電容供應商和心律管理技術方面的多年積累是我們的優勢，我們的高壓模塊夠小，整體體積甚至小于Element Science的產品。
從產品布局來看，我們聚焦個體心源性猝死的預防，WCD是ICD產品的補充。
動脈網：回顧前五年風雨兼程，無雙醫療種下了專利和產品的“種子”，在后五年里，我們會有什么動作？
平利川：后五年，我們將不斷去驗證ICD產品在臨床上的有效性，緊貼臨床完善產品。而且，我們將加速開發創新起搏器、ICM系統，實現對CRM全產品線的覆蓋。同時，我們希望通過自研、與友商合作加速布局WCD以及與心律失常相關的神經調控產品賽道。
此外，從2020年起，我們就在積極探索和布局數字醫療，包括AI診斷、遠程隨訪等等，希望在2022年可以有產品展示出來。
參考資料：
《Mehra, R. Global public health problem of sudden cardiac death.. Journal of electrocardiology. 2007, 40 (6 Suppl): S118–22. PMID 17993308.》
《植入型心律轉復除顫器臨床應用中國專家共識（2021）》
《2017 AHA/ACC/HRS室性心律失常處理與預防心臟猝死指南》
《P010030 Lifecor, Inc. WCD? 2000 System Summary of Safety and Effectiveness Data》
《P200037 Kestra Medical Technologies, Inc. ASSURE Wearable Cardioverter Defibrillator (WCD) System Summary of Safety and Effectiveness Data》
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